钴催化环外烯烃的去对称异构化反应研究

课题组在J. Am. Chem. Soc. 上发表了研究成果，通过钳形钴催化环外烯烃的去对称异构化反应策略，实现了手性六元环状烯烃类关键分子骨架的高效、高选择性合成。 手性六元环状烯烃化合物是一类重要的有机合成砌块，是多种药物分子以及天然产物合成的关键中间体（图1A）。因此，发展手性六元环状烯烃的高效合成方法是合成化学中的一个重要研究内容。此类关键手性骨架的构筑目前主要依赖于手性柠檬烯为原料的反应转化（图1B，（1））。然而，由柠檬烯制备某些手性环状烯烃分子所需的官能团转化步骤相当繁琐，同时还面临多步衍生化过程中手性中心消旋化的问题。此外，由于柠檬烯β-取代基团的限制性，某些目标化合物通过柠檬烯转化很难获取。另外一类合成方法是基于丙烯酸酯以及烯基硼化合物的[4+2]环加成反应，但是这类方法的产物类型同样有限。另外，此类反应通常需要使用结构复杂且合成困难的手性辅基（图1B，（2））。 作者设想发展一类新的合成策略，通过酮类化合物的烯基化反应合成环外烯烃，进而利用环外烯烃的去对称异构化反应即可以高效构建β-取代手性六元环状烯烃化合物（图1B，（3））。这一策略可以显著简化合成路线，并且丰富产物类型，为制备手性环状烯烃的制备提供更加具有普适性的新方法。 尽管烯烃异构化反应已经获得了广泛的研究，但是迄今为止对于不对称烯烃异构化反应的报道仍然较少（图1C）。相关研究主要集中于热力学控制的位点选择性异构化反应，生成热力学最为稳定的双键与具有稳定化作用官能团共轭的烯烃异构体。因此，作者所提出的环外烯烃的去对称异构化反应依然是一个有待解决的难题。这类反应面临双重挑战：（1）反应的位点选择性是由动力学控制的，因此催化剂必须能够精准地区分双取代烯烃和三取代烯烃在反应活性方面的微小差异，以避免进一步异构化导致副产物的生成（位点选择性控制难）；（2）在反应过程中构建位于初始反应位点远端的手性中心是非常困难的（对映选择性控制难）。刘强课题组借助于他们近期所发展的结构可调性强的手性NNP型-钳形钴催化剂，首次实现了环外烯烃的去对称异构化反应，高效构建了一系列具有结构和官能团多样性的手性六元环状烯烃分子，并且实现了对映选择性、位点选择性以及化学选择性的有效控制。

反应体系体现出广谱的底物适用性，对于4-位芳基、烷基以及杂原子取代的烯烃底物均能够获得较高的产率以及ee值，其中位阻效应对于反应对映选择性的控制至关重要（图2）。此外，作者选取双烯底物对于反应体系的化学选择性进行考察。当底物分子中含有两个碳碳双键时，钴催化剂能够精确识别不同双键结构的位阻大小，从而选择性迁移位阻较小的环外双键，以优异的位点选择性及对映选择性获得手性环状烯烃产物。

作者利用钴催化环外烯烃去对称异构化反应实现了天然产物β-红没药烯的简洁、高效合成（图3）。从商业可得的原料出发，经过四步简单的反应转化能够以78%的收率制备环外烯烃中间体，之后通过钴催化去对称异构化反应以92%的产率以及88%的ee 值获得天然产物β-红没药烯，首次实现了该天然产物分子的催化不对称合成，同时也凸显了手性钴催化体系在多烯异构化反应中的优异化学选择性。

最后，作者利用DFT计算对于反应过程中的对映选择性决定步骤进行进一步研究，以揭示该反应的手性诱导机制（图4）。结果表明，β-氢消除过程中消除Ha (TS-S)相较于消除Hb (TS-R)是更加有利的过程（∆∆G = 1.0 kcal/mol），从而导致S构型产物为主要对映异构体。为了更加深入地了解控制反应对映选择性的关键因素，作者利用象限分析对两种过渡态的手性环境进行对比。配位层内的NW象限和SE象限分别被吡啶和叔丁基占据。由于叔丁基的空间体积较大，因此SE象限相比于NW象限是空间受阻的。这些由配体产生的手性口袋将会影响底物分子在空间中的取向。在优势过渡态TS-S中，左上象限NW相对空旷，可以被烯烃底物中体积较大的环己基苯所占据，而体积较小的甲基则占据空间较为拥挤的SE象限。然而，在非优势过渡态TS-R中，环己基苯被置于SE象限，导致配体中的膦配位基团与烯烃底物之间存在明显的相互排斥。理论计算与实验结果是高度一致的，其中烯烃底物和配体骨架的空间位阻是调控反应对映选择性的关键因素。