氟原子因其独特的理化性质常被引入到药物分子的设计中。含氟基团的引入能够提高其亲脂性和代谢稳定性，从而增强药物分子的药效。偕二氟烯烃以及端位单氟烯烃广泛存在于生物活性分子结构中，它们可分别看作羰基和酰胺的生物电子等排体，这些基团的引入在不同程度上提高了生物活性分子的功效。例如，将青蒿素分子中的酯羰基替换为偕二氟烯烃后，它的药效得到了显著提高；此外，偕二氟烯烃的引入还可以导致药物分子中识别位点的改变（图 1a）。类似地，在一些药物分子引入端位单氟取代烯烃单元也能起到调节药效及代谢活性的作用（图 1b）。因此，如何高效地向分子中引入含氟基团是有机会合成领域的研究热点。目前已有的合成偕二氟烯烃或者端位单氟烯烃的方法大致分为两类：羰基烯基化（图 2a）和三氟甲基烯烃化合物的脱氟反应（图 2b）。由于这些过程存在若干不足，如：底物需要预官能团化、使用昂贵的过渡金属和配体试剂、反应活性单一等，开发高效、化学选择性地构筑偕二氟以及端位单氟烯烃的合成方法一直是合成化学家奋斗的目标。

图 1. 常见的具有偕二氟烯烃和端位单氟取代烯烃的生物活性分子。

近期，清华大学程津培教授课题组利用氮杂环磷氢试剂优秀的负氢反应活性（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 5983-5987），在非过渡金属催化条件下通过调控物料比实现了偕二氟烯烃以及端位单氟烯烃的化学选择性构筑（图 2c）。

图 2. 常见的偕二氟烯烃和端位单氟取代烯烃基团构筑方法及本项工作。

作者使用苯硅烷作为反应的终端还原剂，以三氟甲基烯烃底物出发，使用0.33当量的苯硅烷（约1.0当量的有效硅氢键），通过单次碳氟键活化的方式实现了一系列偕二氟烯烃的构筑。随后，作者改变终端还原剂的用量，同样以三氟甲基烯烃底物出发，使用0.7当量的苯硅烷（约2.0当量的有效硅氢键），通过连续两次碳氟键活化实现了一系列具有较高立体选择性的端位含氟烯烃的构筑。该催化条件也可用于吲哚美辛药物分子衍生物的后修饰中。作者通过理论计算对反应的化学选择性、区域选择性以及立体选择性的起源进行了简要分析。

图 3. 催化化学选择性构筑偕二氟以及端位单氟烯烃。

这一成果近期发表在Nature Communications上，文章的第一作者是清华大学博士研究生仉晶晶，论文的通讯作者为清华大学杨金东博士和程津培教授。该工作得到了国家自然科学基金委、中国化学会和清华大学的大力支持。

论文信息：https://www.x-mol.com/news/678608