2-脱氧-β-碳糖苷是一类重要的碳水化合物，存在于许多生物活性分子中。由于直立式糖基自由基比平伏式糖基自由基亲核性更高且更稳定，基于糖基自由基中间体的反应已被证明是合成α-选择性碳糖苷的可靠途径。然而，有关β-选择性碳糖苷的合成方法是非常匮乏的。目前，β-选择性碳糖苷化主要依赖邻位基团导向的策略，需要在C-2平伏键位置引入烷氧基或大位阻氨基。由于C-2位没有取代基，2-脱氧-β-碳糖苷的立体选择性合成极具挑战。

 近日，清华大学的刘强副教授和中国科学技术大学的傅尧教授、陆熹教授合作，发展了一种配体控制钴催化的立体选择性合成2-脱氧-β-碳烷基糖苷(Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202218544)，反应物为广泛易得的糖烯和烷基卤代物。该反应在非常温和的条件下发生，展示出广泛的底物使用范围和优异的立体选择性。此外，使用不同的手性双恶唑啉配体进一步实现了2-脱氧-碳呋喃核糖的立体发散式合成。

 利用上述方法，作者以优异的非对映选择性实现了一系列2-脱氧-β-碳糖苷分子的构建，包括各种单糖，麦芽二糖，麦芽三糖以及若干药物分子和天然产物的2-脱氧-β-碳糖苷缀合物。此外，作者通过对配体结构的优化，实现了2-脱氧-碳呋喃核糖糖苷的立体发散式合成。

 作者对反应机理进行了详细的研究。自由基钟实验表明反应过程中产生了烷基自由基中间体。氘代实验表明，在最优条件下，氘原子只被引入到与烷基同侧的位置，表明糖烯对钴氢中间体的迁移插入很可能是反应的立体决定步骤。为了进一步证明这一点，作者使用立体选择性较差的配体L7考察两种氘代反应产物的立体化学，发现在α-选择性和β-选择性的产物中，氘原子均只被引入到与烷基同侧的位置，这一结果进一步证实了迁移插入过程是该反应的立体决定步骤。动力学研究表明反应对硅烷和烷基碘代物表现为零级动力学，这表明反应的决速步骤不涉及硅烷和烷基卤化物的活化。该反应对钴催化剂和糖烯则表现为一级动力学，说明糖烯对于钴氢中间体的迁移插入是反应决速步骤。

 结合实验结果和DFT理论计算，作者提出了可能的反应机制。包括烷基卤化物活化（A至B）、Co（II）-H生成（B至C）、氢金属化过程（C至D），自由基加成（D至E）以及Co（III）中间体的还原消除生成目标产物（E至A）。作者尚不能完全排除糖烯迁移插入Co（I）–H物种的反应机制。

论文地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202218544