清华大学化学系基础分子科学中心焦雷课题组致力于通过机理研究和分子设计发展新催化剂，开发新反应。近期，该课题组先后报道了新型钯-烯烃协同催化体系的理性设计，以及基于这一体系发展功能化烯烃配体实现新反应性的工作。

  Catellani反应是意大利化学家Marta Catellani发现的钯催化多组分反应（Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 119），其核心是：芳基钯物种与降冰片烯（NBE）进行插入和导向碳氢活化后，形成的芳基降冰片基环钯（ANP）中间体与亲电试剂通过氧化加成和还原消除在芳基的邻位引入官能团，并通过后续的逆插入释放NBE形成邻位官能化的芳基钯物种。利用这一过程，可以在钯-降冰片的烯协同催化下实现芳基卤代物的本位/邻位双官能化反应，该反应也被称为钯-降冰片烯协同催化。

  二十多年来，化学家们在Catellani反应的条件与底物范围扩展、开发二价钯启动的反应体系、发展结构修饰的降冰片烯衍生物调控反应性和实现不对称催化反应等方面取得了一系列进展（可参见Catellani、Lautens、Bach、董广彬、余金权、梁永民、栾新军、顾振华、周强辉、程国林等课题组的工作）。这些研究重点关注新反应的实现，其共同特点是反应体系必须使用降冰片烯或其衍生物作为共催化剂。人们普遍认为，降冰片烯独特的骨架结构是实现该协同催化的关键（Chem. Rev. 2019, 119, 7478），而焦雷课题组则独树一帜，希望通过分子设计探索是否能够打破这一固有认知。

 他们设计使用普通环状烯烃代替降冰片烯，引入边臂连接杂原子配位基团以控制金属迁移插入的方向并避免插入后β-H消除副反应的发生，形成关键的芳基环烷基环钯（ACP）中间体以介导Catellani反应的发生。实验结果表明，所设计的杂原子-烯烃配体确实具有与降冰片烯相似的协同催化功能。通过对关键金属有机中间体的分离表征和当量反应研究，他们分离表征了三个膦-烯烃配体与底物进行共价连接的有机钯中间体，证实了这类烯烃配体在钯存在下通过与芳基底物发生可逆共价结合完成协同催化的详细机理。这一结果表明，Catellani反应中关键的烯烃共价催化过程并非高张力降冰片烯的“专利”，而是可以通过低张力环烯烃分子介导的。这一发现突破了人们对Catellani反应的传统认知，也为开发新型烯烃共催化剂，实现新反应性提供了新的机遇。

  将配位杂原子从磷调整为硫，钯-烯烃协同催化体系显示出较高的活性，可以在普通烷基亲电试剂参与的Catellani反应中媲美钯-降冰片烯催化体系，并且在以氯代糖苷作为亲电试剂的碳糖苷衍生物合成反应中表现优秀。在克级实验中，这一催化体系与钯-降冰片烯体系相比，具有低催化剂载量、高产率的优点。

  进一步研究表明，钯-烯烃协同催化还可以带来独特的新反应性。研究团队注意到，经典的钯-降冰片烯催化的Catellani反应一般仅适用于邻位取代的碘代芳烃底物而难以兼容间位取代底物，经常生成各种副产物，这一问题被称为“邻位限制”。董广彬课题组设计了桥头碳修饰的降冰片烯，可用于解决邻位胺基化、芳基化和酰基化Catellani反应中的邻位限制问题（Nat. Chem. 2018, 10, 866）。然而，这一策略尚无法应用于邻位烷基化Catellani反应，目前该反应中的邻位限制问题亟待解决。

  基于对钯-烯烃协同催化体系的研究，研究团队设计了一种分子内具有碱性基团的功能化烯烃配体，成功解决了这一合成难题。机理研究表明，该配体既能调控碳氢键活化过程，又能抑制环钯直接还原消除生成苯并环丁烷的副反应，这些是其能够有效促进间位取代芳基碘化物发生选择性单烷基化Catellani反应的关键原因。

该功能化烯烃配体体系能够制备一系列钯-降冰片烯催化体系难以获得的多取代芳烃化合物，底物类型多样，官能团兼容性良好，展示了钯-烯烃协同催化的独特优势和潜力。

 综上所述，焦雷课题组首次发展出具有协同催化能力的烯烃配体，通过对反应中间体的研究证实了钯-烯烃配体的协同催化模式，将钯-降冰片烯催化拓展为更具普遍意义的钯-烯烃催化，为烯烃配体的设计带来了新的理念。同时，该体系作为首个无需高张力降冰片烯参与的Catellani类型反应，不仅改变了人们对Catellani反应必须依赖于降冰片烯结构的固有认知，还解决了钯-降冰片烯催化体系中尚未解决的合成挑战。

焦雷副教授是以上两篇论文的通讯作者。钯-烯烃协同催化体系由课题组已毕业的郑雅馨博士开拓，功能化烯烃配体的研究主要由博士生王冯元开展，并在博士生栗瑜秀协助下完成。该工作得到了国家自然科学基金委的大力资助。

论文信息：

https://www.nature.com/articles/s44160-021-00019-8

Hybrid Cycloolefin Ligands for Palladium–Olefin Cooperative Catalysis

Ya-Xin Zheng, Lei Jiao*

Nat. Synth. 2022, 1, 180, doi: 10.1038/s44160-021-00019-8.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c00329

Functionalized Cycloolefin Ligand as a Solution to Ortho-Constraint in the Catellani-Type Reaction

Feng-Yuan Wang, Yu-Xiu Li, Lei Jiao*

J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4871-4881, doi: 10.1021/jacs.3c00329.