近日，清华大学李必杰课题组发展了铱催化非环状内烯烃的不对称氢芳基化反应。通过导向基易位策略，将杂环加成到了双键更富电子的位置，逆转了传统的付克反应选择性，高效地合成了β-杂芳基酰胺。

背景介绍：杂环广泛存在于各种天然产物、生物活性分子和药物分子中，通过杂环的C-H键直接对烯烃的不对称加成，可以直接将杂环引入手性分子中，是构建含杂环手性分子最为简洁高效且原子经济性高的方法。经典的Murai类型的烯烃氢芳基化反应中，需要在芳环上安装配位导向基团，用于配位辅助的芳环邻位C(sp²)-H断裂，在促进C-H键与金属氧化加成的同时控制芳环C-H键断裂的位点选择性。早期的研究主要集中在具有高张力的双环烯烃这种高反应活性底物。此外，对于仅有的几例非环状极化烯烃的研究报导，芳环都加成到了双键更缺电子的一端，区域选择性单一。

图 1 烯烃的不对称氢芳基化反应

研究内容：

在此研究工作中，作者提出了导向基团易位策略，将配位基团从芳环上转移到内烯烃上，用于调控内烯烃不对称加成反应过程中的区域和立体选择性。与此同时，利用低价金属铱和富电子膦配体形成的催化剂，有效地识别杂环C(2)-H和C(3)-H和金属发生氧化加成反应时自身反应性差异，对C(2)位的C(sp²)-H进行单一位点选择性的氧化加成。更为重要的是，通过配位辅助的调控，扭转芳环对极化烯烃的加成的传统区域选择性，将杂环加成到烯基酰胺的β位（烯烃更富电子的一端）。

基于上述设计作者对反应进行尝试，最终发现以Ir(cod)₂OTf作为催化剂前体，手性的双膦配体BenzP*作为配体时，反应以较高的产率单一的区域选择性和优异对映选择性获得了目标产物。在最优的反应条件下，作者对对反应的底物适用范围进行了考察，结果表明该反应具有优异的普适性和官能团兼容性（图2）。带有不同取代基的呋喃、苯并呋喃和噻吩都可以在该反应体系中兼容。

图 2 底物适用范围

为了证明该反应的实用性，作者进行了克量级规模的实验（图3a），在标准的条件下以95%的产率和94%的ee值获得1.6g目标产物。此外，除了β-杂芳基胺本身的重要性以外，产物还可以进行进一步衍生化。酰胺可以高效还原为相应的烷基胺；杂环可以通过DA反应快速构建含有多个手性中心的结构；呋喃可以氧化为羧酸从而得到β-氨基酸。

图 3合成应用

作者随后对该反应进行了机理研究，KIE实验和反应级数测定结果表明，氧化加成是该反应的决速步，DFT计算的结果也与实验相吻合。由于迁移插入步骤是反应立体选择性的决定步骤，为了进一步了解优势过渡态和非优势过渡态能量差异的来源，作者对竞争过渡态进行了形变-结合能分析和能量分解分析（图4）。EDA分析表明，立体选择性主要由空间位阻决定。进一步分析发现。在非优势过渡态中，呋喃和烯基酰胺分别被放置在第二象限和第四象限，与配体产生了显著排斥作用，因为第二象限和第四象限已经被膦原子上较大的大叔丁基所占据。与之相比，在优势过渡态中，呋喃和烯酰胺分别被放置在第一象限和第三象限，与处第一象限和第三象限的膦原子上的甲基的排斥作用较小，因而能量低。

图 4 DFT计算

总结展望：

作者通过导向基团易位策略，将传统位于芳环上的导向基团安装到了内烯烃上，发展了内烯烃Murai类型的不对称氢芳基化反应，实现了呋喃、苯并呋喃和噻吩的C(2)-H键对内烯烃单一的区域选择性和优异立体选择性的不对称加成反应，高效构建了β-杂芳基胺这一重要结构。通过杂环的C-H键直接对烯烃的不对称加成，将杂环这一重要结构引入手性分子中，发展了简洁、高效且原子经济性地构建含杂环手性化合物的方法。此外，作者通过机理实验和DFT计算对反应的机理进行了的研究，结果表明杂环C(sp²)-H的氧化加成是该反应的决速步骤，而烯烃对Ir-C键的迁移插入是反应区域及立体选择性的决定步骤；迁移插入过渡态中，优势过渡态和非优势过渡态中位阻作用的差异是反应立体选择性的来源。

文章详情：

Coordination Assistance: A Powerful Strategy for Metal-Catalyzed Regio- and Enantioselective Hydroalkynylation of Internal Alkenes

Zhao, W.; Lu, H.-X.; Zhang, W.-W.; Li, B.-J. Acc. Chem. Res. 2023, 56, 308-321.

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.accounts.2c00713