清华大学罗三中课题组：手性伯胺的“1+x”协同催化不对称转化
近日，清华大学罗三中课题组回顾了手性二胺催化策略十余年的发展历程。手性二胺具有良好的兼容性，已成功应用于多种催化体系之中，并表现出了高效不对称催化的能力。罗三中课题组将其总结概括为“1+x”策略，即一类催化剂（手性二胺）与多种催化体系的协同配合，相关综述文章发表在Accounts of Chemical Research上。
图1 仿生手性伯胺催化剂的设计思路
自然界中存在着能够催化不对称Aldol反应的Type I Aldol酶（Science 2001, 294, 369.）。2007年，罗三中教授受到其机制的启发，注意到酶空腔中的二胺结构的催化能力，设计了有别于List、MacMillan等人脯氨酸骨架的新颖仿生手性伯胺催化剂，开启了手性伯胺催化的篇章（图1；参阅: Luo, S. et al. Acc. Chem. Res. 2015, 48, 986-997.）。
在随后的十余年中，罗三中课题组致力于探索其不对称催化应用，在丰富了伯胺催化剂骨架的同时，还尝试将其与金属催化、有机催化、光催化和电催化结合，成功地开发了一系列不对称合成方法学；同时还利用物理有机化学的研究手段，从多个维度（如酸碱性质、电子转移、光能转移）方面，深入挖掘、揭示其背后的自然科学内涵。
图2 手性伯胺的“1+x”协同催化不对称转化的发展历程
在综述中，罗三中团队系统性地总结了手性二胺催化的成功案例，代表性的工作如下：
一. 与过渡金属协同催化
Pd、Rh催化
图3 Pd、Rh协同催化的不对称烯丙基化反应
醛、酮可以与手性二胺催化剂形手性烯胺中间体；同时，烯、炔及其衍生物可以在过渡金属（如Pd、Rh）的作用下活化，与烯胺作用后可以实现羰基α-位的烯丙基化反应（图3）。
图4 双层Sterimol模型
经过深入研究，罗三中教授团队注意到了此类反应中，二胺催化剂上的取代基位阻与产物对映选择性之间的关联。基于实验与理论计算，团队建立了双层Sterimol模型（图4）。以异丙基为例，这一模型将其分解为2-位碳（内层）与两个作为“取代基”的甲基（外层）的位阻效应，实现了位阻效应的精细化描述和高精度预测。这一模型的内涵也被形象地称为“取代基的取代基效应”。
Cu催化
图5 Cu催化的N-/O-选择性反应
Cu（I）具有利用氧气实现催化氧化的能力。罗三中课题组设计了利用CuCl和O2氧化羟胺的催化循环，持续地产生活性亚硝基物种，与手性烯胺作用得到α-胺化的产物（图5）。该方法学不仅能够合成上述的N-选择性产物，通过调节反应条件，还能够得到O-选择性的产物。
Fe催化
图6 含有二茂铁单元的“开关”二胺催化的不对称Aldol反应
罗三中团队与崔秀灵教授、吴养洁院士团队合作设计了一种含有二茂铁单元的手性二胺催化剂，其可以通过氧化或还原切换Fe的价态，实现“开关”催化能力的效果（图6）。当使用外加的氧化剂时候，催化剂被氧化为“开启”状态。此时，骨架上的二茂铁阳离子单元充当了Lewis酸，与底物醛作用，可以成功催化不对称Aldol反应。
二. 与其他有机催化剂协同催化
酮催化
图7 与三氟苯乙酮协同催化的不对称羟基化
2021年，罗三中团队创新性地将酮催化与氨基催化结合，并以过氧化氢为氧化剂，实现了高效的不对称羟基化反应（图7）。团队细致地研究了反应机理，注意到手性二胺催化与三氟苯乙酮结合形成的亚胺可以被过氧化氢氧化为手性氮氧杂三元环物种，进而氧化烯胺得到手性羟基化产物。
FLP催化
图8 “位阻路易斯串”策略实现的不对称硫醚化反应
通常而言，手性二胺催化剂常与一当量强酸（如HOTf）配合使用。罗三中团队设想其同样能够与强路易斯酸进行协同催化（图8）。经过细致研究，团队将紧密路易斯酸碱对（FLP）引入了氨基催化体系中，实现了对二硫醚底物的活化，得到了高对映选择性的手性硫醚产物。罗三中团队将这一体系形象地比喻为“位阻路易斯串”（Bulky Lewis Trio）。
三. 与光催化协同催化
交叉脱氢偶联
图9 不对称交叉脱氢偶联反应
罗三中团队利用[Ru]试剂作为光催化剂可以氧化四氢异喹啉衍生物，同时加入[Co]试剂辅助脱氢，得到活性亚胺阳离子中间体。其能够与烯胺作用，形成两个连续的手性中心（图9）。氨基催化剂与亚胺阳离子之间的电荷排斥作用决定了该反应的过渡态，该反应中，氨基催化、光催化、钴催化放氢三者协同作用，体现了反应体系设计的精巧。
α-亚胺自由基的相关反应
图10 不对称炔基化反应
伯胺形成的烯胺能够经历单电子氧化，形成α-亚胺自由基。2017年，罗三中团队利用这一性质，使酮酯底物在手性伯胺和光催化剂的共同作用下，得到手性α-亚胺自由基物种，并成功实现了不对称炔基化反应（图10）。这也是α-亚胺自由基在学术论文中首次亮相。
图11 不对称脱氢烯丙基化反应
随后，罗三中团队又进一步拓展了这一中间体的应用。由于烯烃结构缺乏“抓手”，因此对其的选择性调控较为困难。团队经过研究，将[Co]物种引入体系中，设计了经历α-亚胺自由基-烯烃-钴中心自由基的“三明治夹心”过渡态，成功地将烯烃“固定”，得到了手性烯丙基化产物（图11）。
去消旋化反应
图12 α-支链醛的去消旋化
2022年，罗三中团队巧妙地利用光催化的能量转移机制实现烯胺的光致E/Z互变，接着经历手性二胺催化剂介导的不对称质子化，将底物转化为高对映选择性的手性α-支链醛（图12）。该工作打破了传统热力学与动力学的壁垒，被诺贝尔奖得主List称作是他“梦想中的反应”。著名化学新闻网站C&EN评论称该工作为充满挑战性的难题提供了一个精妙的解决方案。
四. 与电催化协同催化
图13 电催化不对称芳基化反应
由于苯炔是具有高活性的中间体，利用化学手段产生苯炔难以实现精准调控。罗三中团队设想利用电化学手段可控地产生苯炔中间体，实现其不对称转化。最终，团队使用了氨基苯并三氮唑为原料，其在电氧化条件下能够脱去两分子氮气，并在乙酸钴的辅助稳定作用下，可控地形成苯炔。最终实现了不对称芳基化反应（图13）。
结语
罗三中课题组开发了具有优秀普适性的手性二胺催化剂，并将其成功地与多种催化体系结合，形成了“1+x”协同催化合成策略。
效法自然，融会贯通，罗三中课题组还致力于建立有关烯胺的物理化学指标的数据集，例如BDE、pKa、动力学常数等，谋求为氨基催化反应的理性设计提供有效的数据支撑。罗三中团队相信氨基催化在即将到来的数据驱动化学、机器学习、AI化学等全新领域还能焕发新的生机。
本文的第一作者为罗三中课题组毕业生蔡茂。张龙副研究员、毕业生张文昭、林奇峰参与了写作。本文的通讯作者为罗三中教授。
