手性α-氨基醛是一类功能性丰富的有机合成子，然而其在常规酸碱条件下易发生外消旋化反应，严重限制了其合成潜力。近日，清华大学基础分子科学中心罗三中课题组报道了可见光促进的手性伯胺/高价碘协同催化实现α-氨基醛去消旋化的方法。该催化体系能够按需制备具有高对映选择性的α-氨基醛。机理研究证实了驱动去消旋化过程的光Z-E异构化机制。

图1：α-氨基醛手性中心的不稳定性及去消旋化体系设计

作者以Boc保护的苯丙胺醛（2a）为模型底物对反应条件进行了反应条件的考察，确定了反应的最优条件：以手性伯叔二胺cat 1-1为手性氨基催化剂，Ir(dFCF3_ppy)₂dtbbpy]PF₆为光敏剂，在苯甲酸和醋酸碘苯的协同作用下于乙腈中0℃反应4小时，最终以87%的回收率和92%的ee值得到了手性产物(R)-2a。

随后作者进行了底物范围的考察（图2）。对N-保护基团的适用范围考察表明，该反应对包括Boc-、Cbz-、alloc-以及Fmoc-在内的多种保护基保护的氨基醛均有良好的表现。对氨基醛侧链的考察表明，无论是给电子基团还是吸电子基团，都可以引入苄基的邻、间、对位中，并获得良好的收率和高对映选择性。芳杂环如吲哚、呋喃和噻吩侧链，表现出中等至良好的对映选择性。烯烃以及小位阻的脂肪族氨基醛同样可以应用于反应中，并表现出高对映选择性。然而，随着侧链位阻的增大，反应的去消旋化效果变差。当使用叔丁基时，几乎未观察到对映体富集。作者推测，这可能是因为空间位阻阻碍了烯胺的形成，从而抑制了去消旋化循环。作者还尝试了对肽醛2af进行去消旋化，该反应也表现出良好的反应活性。

图2：底物范围考察

为展示该方法的合成潜力，作者继续考察了该体系的衍生化反应（图3）。直接氧化、还原和Wittig反应能够进行直接的原位衍生化，得到较好的结果。此外，通过快速减压蒸发的方法更换溶剂为乙醚，还可以方便地进行格氏反应，能够以良好的收率和高对映选择性获得手性1,2-氨基醇。作者还尝试了对手性氨基醛的直接分离。反应结束后的体系使用NaHCO₃溶液快速清洗掉苯甲酸后，可以通过快速的分离纯化方法以89%的ee值和80%的回收率得到手性的氨基醛产品。利用快速纯化的产物，作者进一步展示了其衍生化反应，包括Corey-Fuchs烯化反应以及还原胺化反应，均收获了良好的产率及手性保留。

图3：α-氨基醛去消旋化体系的合成应用

为了进一步了解反应机理，作者进行了一系列机理实验（图4），包括：氘代实验，光敏剂考察，消旋化/去消旋化过程动力学监测，荧光/磷光淬灭实验以及DFT计算。机理实验进一步证实了（1）烯胺中间体的存在；（2）光反应为能量转移机制；（3）苯甲酸对烯胺中间体的形成有促进作用；（4）醋酸碘苯不影响基态消旋过程及烯胺/亚胺分布。

图4：机理实验

基于以上实验结果，作者提出了反应的催化循环（图5）。在该催化循环中，立体选择性亚胺-烯胺互变异构和PIDA介导的烯胺Z/E光致互变正交结合，分别保证了去消旋化体系的手性控制以及能量输入。值得注意的是，DFT计算表明Z-烯胺中存在分子内氢键，其稳定性显著优于E-烯胺。作者认为PIDA的引入能够影响Z-烯胺中的氢键，促进光致Z-E互变过程，进而提升去消旋化反应效果。

图5：反应催化循环示意图

综上，该课题组发展了一种高效的光促手性伯胺/高价碘协同催化α-氨基醛去消旋化体系。该体系底物适用范围广，兼容多种下游衍生化方法。机理实验证实了PIDA参与的光致Z-E互变过程驱动了去消旋化反应的进行。