酸解离常数（pK_a）是最重要的有机化学基础数据之一，是衡量分子解离氢质子能力的热力学标度，在合成化学、生物化学、药物化学、精细化工等诸多领域均有重要应用。目前可以精准确定的pK_a大多为分子热力学平衡条件下的表观酸性（称为macro-pK_a），而对于分子中特定位点和官能团的酸性（micro- pK_a）以及涉及分子间相互作用的超分子体系（supra-pK_a）仍缺乏有效测定和预测方法。相比macro-pK_a，micro- pK_a探微知著，能更准确反映了分子内部微环境的相互影响，对研究分子性质、构效关系等具有重要意义；而supra-pK_a主要体现了分子在与其他环境分子的耦合与相互作用中的酸性，是化学反应和生物过程研究的重要参考。在复杂分子系统中，多变的分子微环境会对micro-pK_a和supra-pK_a产生重大影响，而现在的实验/计算方法难以考虑到这一点，因此获取micro-pK_a和supra-pK_a仍面临重大挑战。近日，清华大学罗三中团队基于iBond数据库，发展了新一代机器学习预测pKa模型：H-SPOC，同时实现了对micro-pK_a和supra-pK_a的高精度预测。

人工智能和机器学习技术的进步，为精准预测micro-pK_a和supra-pK_a提供了新的路径。近年来，机器学习预测pKa取得了显著进步，发展了系列高精度预测模型如MolGpKa, Graph-pKa, pka-solver, MF-SuP-pKa, Uni-pKa, AttenGpKa等，能有效应用于micro-pK_a预测，但多数模型忽视了分子微环境影响，也无法解决supra-pK_a问题。

2020年，罗三中课题组利用物理有机描述符SPOC首次实现了不同溶剂环境中的分子pK_a预测 （Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 19282-19291.） 在此基础上，该团队设计了一种新型3D描述符，H-SPOC，可准确捕捉质子解离位点附近的微环境特征，同时考虑氢键和空间相互作用。基于直观的化学描述符设计结合简单的XGBoost算法，新一代的H-SPOC模型表现仍优于其他基于分子图和深度学习的方法。模型在著名的SAMPL6、SAMPL7、和SAMPL8等基准挑战中取得了最佳结果，证明了其强大的预测能力。模型还在诸多不同领域展现了应用潜力，比如可实现对药物不同晶型supra-pKa的预测，为评估晶型药物活性提供了新的量化参数。预测值可以与晶体的热力学稳定性△G和药代动力学性能KT₅₀（在药物测试中杀死一半害虫所需时间）成良好的线性相关。

H-SPOC使用化学直观的物理化学描述方法，结合实用高效的机器学习框架，实现了对复杂环境中分子pK_a的高精度预测。模型展示了卓越的预测准确性和广泛的适用性，为快速、精确地预测分子酸性提供了一个高效的手段，在药物发现、催化和材料科学研究中具有巨大潜力。该团队还建立了线上预测网站，供相关研究者交流使用。（http://hspoc.luoszgroup.com:13500/hspoc/）

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论文信息：

Highly Precise Prediction of Micro- and Supra-pK_a Based on 3D Descriptors Integrating Non-Covalent Interactions

Siyuan Liu, Qi Yang*, Long Zhang, Sanzhong Luo*

Angewandte Chemie International Edition  DOI: 10.1002/anie.202424069